Ферментопатии цикла Кребса
Цикл трикарбоновых кислот (он же ЦТК, Цикл Кребса, цикл лимонной кислоты) – один из ключевых этапов общего пути катаболизма при аэробном типе клеточного дыхания. Описание ЦТК Г. Кребсом и Ф. Липманом было удостоено Нобелевской премии по химии (1953г).
ЦТК – промежуточный этап в энергетическом обмене клетки. Пируват, образовавшийся в результате гликолиза, вовлекается в цепь реакций (подробнее см. рисунок 1), итогом которых является образование двух молекул углекислого газа, 3 молекул НАДН и 1 молекулы ФАДH2. Последние окисляются на электрон-транспортной цепи внутренней мембраны митохондрий с образованием АТФ.
Помимо энергетической, у ЦТК имеется и другая функция – пластическая. Промежуточные продукты цикла участвуют в синтезе аминокислот, порфиринов, жирных кислот, стеролов, глюкозы.
Ферментопатии ЦТК
Генетические дефекты ферментов ЦТК известны уже более двух десятилетий. Длительное время были известны лишь рецессивные мутации, приводящие к мультисистемным расстройствам и тяжёлым поражениям ЦНС. На настоящий момент, описаны и доминантные дефекты ферментов, чаще ассоциированные с онкогенезом.
Рецессивные мутации, как правило, приводят к мультисистемным расстройствам и тяжёлым поражениям ЦНС. Доминантные ассоциированы с онкогенезом. Рассмотрим подробнее различные ферментопатии:
Фумараза (фумарат гидратаза) катализирует превращение фумарата в малат. Рецессивная мутация в гене FH приводит к фумаровой ацидурии. Заболевание относится к чрезвычайно редким – на данный момент описано около 100 случаев. Основными проявлениями являются энцефалопатия, тяжёлая задержка психического развития, микроцефалия, гепатоспленомегалия. Внешние признаки включают низкую посадку ушей, микрогнатию, гипертелоризм, выступающий лоб. Больные редко доживают до пубертата. У выживших отмечается тяжёлый психомоторный дефицит. Лечение – только симптоматическое и паллиативное.
Доминатная мутация гена FH приводит к синдрому наследственного лейомиоматоза и рака почки (HLRCC - Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer). Известно около ста семей с этим заболеванием.
Дефект фумаразы вызывает:
1) Лейомиомы кожи - светло-коричневые папулы или узелки на туловище и конечностях, иногда на лице. Они встречаются у 76% с HLRCC, могут быть одиночными и множественными.
2) Миомы матки – у большинства женщин с HLRCC. Опухоли, как правило, множественные и большие по размеру. Миомы при HLRCC возникают раньше, чем в среднем в популяции.
3) Опухоли почки встречаются у 10-16% больных. Наиболее часто встречается папиллярный рак почки 2 типа.
Клинически диагноз HLRCC ставится по основному критерию – множественному лейомиоматозу кожи. При отсутствии этого признака оценивают малые критерии – миомы матки, возникшие до 40 лет, папиллярный рак почки 2 типа до 40 лет, наличие кровного родственника с любым из перечисленных критериев. Подтверждение HLRCC производят молекулярно-генетическим тестированием.
Лечение HLRCC заключается в лечении возникающих опухолей. Лейомиомы кожи удаляются хирургически или с помощью криоабляции/лазера. Миомы матки удаляются хирургически, с предварительным лечением агонистами гонадотропин-релизинг гормона (с целью уменьшения размеров опухоли).
Опухоли почки при HLRCC протекают агрессивно, поэтому тотальная нефрэктомия должна рассматриваться в первую очередь при обнаружении у таких больных новообразования.
Сукцинат-дегидрогеназа состоит из 4х субъединиц, каждая из которых кодируется своим геном (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD). Аутосомно-доминантная мутация в любом из них приводит к синдрому наследственной параганглиомы/феохромоцитомы (PGL/PCC — paraganglioma-pheochromocytoma). Частота в популяции – 1:1000000.
Особенности опухолей при этом заболевании:
Параганглиомы – встречаются как симпатические, так и парасимпатические. Первые, как правило, секретируют катехоламины, возникают в нижнем средостении, животе. Для симпатических более характерна малигнизация. Парасимпатические параганглиомы — несекретирующие, располагаются на основании черепа, шее, в верхнем средостении.
Феохромоцитомы, возникающие из мозгового вещества надпочечников, обычно секретируют катехоламины.
Диагноз устанавливается на основании клинических данных (множественные рецидивирующие опухоли, раннее начало (до 45 лет), семейного анамнеза), медико-генетического консультирования, КТ/МРТ, УЗИ. При лабораторной диагностике выявляют увеличение уровня катехоламинов.
Лечение – медикаментозное при гиперкатехоламинемии. Все опухоли подлежат хирургическому лечению.
Различают и вторичные ферментопатии, связанные с недостатком кофакторов ферментов. Активная форма витамина B1, тиаминпирофосфат, является коферментом альфа - кетоглутарат-дегидрогеназы. Недостаточность этого фермерта приводит к накоплению пирувата и лактата, вызывающих нарушения работы нейронов, скелетных мышц, миокарда и других тканей.
Витамин B2 входит в состав ФАД (Флавинадениндинуклеотид). Последний так же входит в альфа -кетоглутарат-дегидрогеназный комплекс, а так же участвует в работе сукцинат-дегидрогеназы. На поздних стадиях недостаточности витамина B2 так же накапливаются лактат и пируват, вызывающие повреждения периферической нервной системы.
В Цикле Кребса участвуют также пантотеновая кислота (входит в состав Коэнзима А), витамин PP (как часть НАД), магний (кофактор и регулятор отдельных ферментов). Следует понимать, что их недостаточность будет приводить к нарушениям в работе ЦТК, но этот механизм просто теряется среди других нарушений — следствий витаминной недостаточности.