Лейкоэнцефалопатия с повышенным лактатом
и преимущественным поражением ствола
головного мозга и спинного мозга (LBSL)
В последнее время было открыто новое заболевание из группы лейкоэнцефалопатий – лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола головного мозга, спинного мозга и повышенным лактатом (Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation – LBSL).
LBSL является наследственным заболеванием нервной системы, характеризуется медленно прогрессирующими мозжечковыми, пирамидными расстройствами, симптомами поражения задних столбов спинного мозга и специфическими изменениями на магнитнорезонансной томографии (МРТ) и магнитно-резонансной (МР) спектроскопии головного и спинного мозга. Впервые LBSL была описана М. van der Knaap и соавт. в 2003 г.
Частота заболевания не известна. Обнаружена мутация гена DARS2 на длинном плече 1-й хромосомы (локус 1q25.1). Ген кодирует митохондриальную аспартил-тРНК-синтетазу.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Патогенез недостаточно изучен. Заболевание обычно начинается в детском и подростковом возрасте. В литературе описаны клинические случаи начала заболевания в зрелом (25–35 лет) возрасте. Первыми симптомами являются нарушения походки, шаткость при ходьбе, иногда эпилептические приступы, нарушения интеллекта. Обнаруживают снижение силы и изменение мышечного тонуса по спастическому типу, преимущественно в ногах, нарушение поверхностной и вибрационной чувствительности в дистальных отделах конечностей. Постепенно происходит нарастание мышечного тонуса в руках. На поздних стадиях болезни у большинства пациентов выявляются когнитивные нарушения различной степени выраженности. У пациентов с более поздним дебютом заболевания развивается мозжечковая, сенситивная атаксия, нижний спастический парапарез, полиневритические проявления, редко – психоорганический синдром. Состав спинномозговой жидкости не изменяется . Увеличение концентрации лактата в крови наблюдается редко и выражено незначительно.
МРТ головного мозга является основным методом, позволяющим установить диагноз. У пациентов с LBSL обнаруживают диффузное симметричное повышение интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и FLAIR и снижение интенсивности сигнала в режиме Т1 в перивентрикулярных областях, глубинных отделах белого вещества больших полушарий; реже изменения могут иметь ограниченный характер. Чувствительные тракты поражаются на всем их протяжении, в патологический процесс вовлекаются задние столбы спинного мозга, медиальная петля ствола мозга, таламус, лучистый венец. Часто повреждаются передние спиноцеребеллярные тракты на уровне ствола мозга. На начальных стадиях болезни поражаются верхние и нижние ножки мозжечка, на поздних – средние. При МР-спектроскопии выявляют снижение уровня N-ацетиласпартата и миоинозитола, что свидетельствует об аксональном повреждении и глиозе нервных клеток, снижении уровня холина – о демиелинизации. У большинства пациентов наблюдается повышение уровня лактата в пораженном белом веществе. Кортикальная пластинка больших полушарий мозга, U-образные волокна, подкорковые образования обычно не вовлекаются в патологический процесс. В литературе описаны клинические случаи дебюта заболевания в зрелом возрасте с отсутствием повышения лактата при МР-спектроскопии даже на поздних стадиях заболевания. Для подтверждения генетического дефекта проводят молекулярно-генетическое исследование. Лечение симптоматическое, направлено на коррекцию выявляемых неврологических расстройств. Заболевание прогрессирует медленно. Прогноз неблагоприятный.
Приводим собственное клиническое наблюдение пациента с LBSL.
Пациент Е. 49 лет, не работает, является инвалидом 1-й группы по данному заболеванию, проживает в Мозыре.
Находился на обследовании и лечении в неврологическом отделении РНПЦ неврологии нейрохирургии с 26.12.2013 по 14.01.2014.
Жаловался при поступлении на слабость в ногах, онемение в голенях и стопах, затруднения при ходьбе, выраженные боли в поясничной области, чувство покалывания и «пробегания тока» в затылочной области, шее и пояснице, снижение зрения.
Впервые стал отмечать незначительную слабость в ногах при беге и ходьбе на длительные расстояния после 25 лет. Постепенно состояние ухудшалось в течение последующих 10–15 лет: наросла слабость в ногах, появились затруднения при ходьбе. Длительное время за медицинской помощью не обращался. Лечился стационарно по месту жительства с разными диагнозами: в 2004 г. – с диагнозом «Вертеброгенная люмбоишиалгия. Последствия нейроинфекции, двусторонняя ирамидная недостаточность», в 2011 г. – с диагнозом «Синдром прогрессирующей спастической параплегии (адреномиелонейропатия, наследственная спастическая параплегия, демиелинизирующее заболевание)». Анализ спинномозговой жидкости в 2011 г.: бесцветная, прозрачная, цитоз 22/3,
нейтрофилы – 23%, лимфоциты – 77%, белок – 0,11, глюкоза – 5,4.
На МРТ (0,5Т) головного мозга в 2011 г.: в обеих гемисферах мозжечка симметрично определяются участки повышения МР-сигнала на Т2 справа – 2410 мм, слева – 2315 мм, изогипоинтенсивные на Т1; в веществе головного мозга больших полушарий, в проекции лобных и теменных долей с обеих сторон, располагаясь перивентрикулярно, в базальных ядрах, мосту определяются множественные очаги гиперинтенсивные на Т2 и FLAIR, изогипоинтенсивные на Т1, размерами аксиально до 3–10 мм. На МРТ (0,5Т) шейного отдела позвоночника в 2011 г.: на отрезке С2–Тh5 спинной мозг уменьшен в объеме, интрамедуллярно, дорзально визуализируется участок гиперинтенсивный на Т2 и гипоинтенсивный на Т1 с крайне нечеткими наружными контурами, нижняя граница кисты не определяется. МРТ (0,5Т) грудного отдела позвоночника в 2011 г.: грудной кифоз усилен. Спинной мозг уменьшен в объеме, интрамедулярно, дорзально визуализируется участок гиперинтенсивный на Т2 и слабоинтенсивный на Т1 с крайне нечеткими наружными контурами. После проведенного лечения (преднизолон, метаболическая терапия, физиотерапия, лечебная физкультура) эффекта не было.
В январе 2012 г. пациент Е. находился на стационарном лечении в РНПЦ неврологии и нейрохирургии. При осмотре в неврологическом статусе: высшая нервная деятельность не изменена. Черепные нервы без особенностей. Умеренная гипотрофия мышц тазового пояса, нижних конечностей. Мышечный тонус в руках не изменен, в ногах повышен по пирамидному типу. Сила в руках 5 баллов, в ногах проксимально 2 балла, дистально 2,5–3 балла. Сухожильные и периостальные рефлексы равновеликие, живые. Симптом Бабинского, Россолимо с двух сторон. Показывает гипестезию на голенях и стопах. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Походка спастико-паретическая с переразгибанием в коленных суставах. На носки и пятки не встает.
Функция тазовых органов не нарушена.
Данные обследования: анализ спинномозговой жидкости – бесцветная, прозрачная, общий белок – 0,34, глюкоза – 3,06, цитоз – 16/3, лимфоциты – 6, моноциты – 9, нейтрофилы – 1. При выполнении электронейромиографии (ЭНМГ) выявлена патология на первично-мышечном уровне. ЗВПШ: признаки умеренного двустороннего ухудшения проведения в зрительную кору. Акустические стволовые вызванные потенциалы: признаки умеренного двустороннего замедления проведения по стволовым структурам на всех уровнях, более выраженные на понтомезэнцефальном. Соматосенсорные вызванные потенциалы: признаки умеренного двустороннего нарушения проведения по ходу всего соматосенсорного пути в кору, начиная с поясничного уровня. На МРТ (1,5Т) грудного отдела позвоночника: спинной мозг истончен, имеет удлиненные времена релаксации. Состояние было расценено как дегенеративное заболевание нервной системы из группы спастической параплегии с выраженным нижним парапарезом. Рекомендовано динамическое наблюдение.
Заболевание постепенно прогрессировало. Повторно госпитализирован в РНПЦ неврологии и нейрохирургии в августе 2012 г. Отмечал ухудшение состояния: наросла слабость в ногах, ухудшилась походка, появилась неловкость в руках, боли в шейном и поясничном отделах позвоночника. В неврологическом статусе сохранялся выраженный нижний парапарез, пирамидная симптоматика, чувствительные нарушения по полиневритическому типу в ногах. Было выявлено снижение ахилловых рефлексов, что ранее не отмечалось. Результаты обследований: ВЧ – повышение порогов вибрационной чувствительности на шиловидных отростках, ключицах; на ногах пороги вибрационной чувствительности не определяются. МРТ (1,5Т) шейного отдела позвоночника: заднемедианные протрузии межпозвонковых дисков С3–7 до 2 мм. Спинной мозг на исследуемом уровне истончен за счет атрофии преимущественно задних отделов, центральный канал расширен (гидромиелия). МРТ (1,5Т) грудного отдела позвоночника: в теле Th2 слева гемангиома 910 мм. Спинной мозг на исследуемом уровне истончен за счет атрофии преимущественно задних отделов, центральный канал расширен (гидромиелия). Изменения, которые появились за последний год, были в большей степени характерны для сирингомиелии, вследствие чего диагноз был изменен: «Сирингогидромиелия шейного и грудного отделов спинного мозга с выраженным нижним парапарезом». Рекомендована консультация нейрохирурга РНПЦ травматологии и ортопедии с целью решения вопроса об оперативном лечении.
Находился на госпитализации в РНПЦ травматологии и ортопедии в октябре 2012 г. Выписан с заключением: Наследственное дегенеративное заболевание нервной системы с прогрессирующим тетрапарезом, спинальной мышечной атрофией, атрофия спинного и головного мозга, сирингогидромиелия без ликвородинамических нарушений, умеренно выраженный стойкий болевой синдром. Оперативное лечение не показано. Рекомендован МРТ-контроль в динамике.
Анамнез жизни: простудные заболевания, аппендэктомия, травматическая ампутация концевой фаланги 5-го пальца правой руки, артериальная гипертензия 2-й степени, риск 3. Аллергоанамнез не отягощен.
Наследственный анамнез: у сестры (53 года) слабость в ногах с 16 лет, на данный момент передвигается с посторонней помощью; два
брата и родители здоровы.
Объективно: состояние удовлетворительное, артериальное давление 150/110 мм рт. ст., пульс 81 уд./мин, t° тела 35,0 С. Рост 165 см, масса тела 70 кг.
Неврологический статус: высшая нервная деятельность не изменена, снижен фон настроения. Черепные нервы: зрачки и глазные щели равновеликие, прямая и содружественная реакция зрачков на свет живая, глазодвигательных нарушений нет, оскал симметричен, язык по средней линии. Хоботковый рефлекс, двухсторонний рефлекс Маринеску – Радовича. Мягкое небо подвижно, фонирует. Умеренная гипотрофия мышц тазового пояса и нижних конечностей. Мышечный тонус в руках не изменен, в ногах повышен по пластическому типу. Сила в руках проксимально 5 баллов, дистально 5 баллов. Сила в ногах проксимально 2–2,5 балла, дистально 3 балла. Сухожильные и периостальныерефлексы с рук равновеликие, средней живости. Верхний симптом Россолимо и симптом Якобсона – Ласка с двух сторон. Сухожильные и периостальные рефлексы с ног: коленные равновеликие, низкие; ахилловы резко снижены. Симптом Бабинского с двух сторон, нижний Россолимо с двух сторон. Отмечает гипестезию в кистях и с уровня колен по дистальному типу. Глубокая чувствительность нарушена в стопах и голенях. Пальценосовую пробу выполняет с легкой интенцией, пяточно-коленную пробу оценить затруднительно вследствие пареза. Функция тазовых органов не нарушена. Походка миопатическая с переразгибанием в коленных суставах. Передвигается с опорой на ходунки.
Результаты проведенных обследований: Заключение офтальмолога –
периферическая дистрофия сетчатки левого глаза. Ангиопатия сетчатки
обоих глаз. Нельзя исключить частичную атрофию зрительных нервов. Ультразвуковое исследование брахиоцефальных сосудов: эхографческие признаки стенозирующего атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий: стеноз в области бифуркации левой общей сонной артерии до 30%, в устье левой внутренней сонной артерии – до 25% по диаметру. Деформация левой внутренней сонной артерии без гемодинамических нарушений. ЭНМГ: на момент обследования признаков патологии периферических нервов нижних конечностей не выявлено. Регистрируются косвенные признаки пирамидной недостаточности, признаки заинтересованности переднероговых структур спинного мозга. Профиль глюкозы: 3,99 – 4,58 – 4,03 ммоль/л. Профиль лактата: 0,9 – 1,21 – 1,13. В биохимическом анализе крови отмечалось повышение холестерина – 6,52, общей креатинфосфокиназы – 528,8, остальные показатели в пределах допустимых значений. Общий анализ крови и мочи без особенностей.
Несмотря на выполненные ранее обследования и динамическое наблюдение за пациентом в течение 2 лет, его диагноз оставался до конца не ясным. В связи с этим выполнена МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника на аппарате мощностью 3 тесла: в полушариях головного мозга – гиперинтенсивные на Т2 очаги. Определяются участкиповышения сигнала на T2 и FLAIR в перивентрикулярных зонах обоих полушарий головного мозга, в области моста, в мозжечке (рис. 1). При проведении диффузионно-взвешенной томографии определяются очаги ограничения диффузии в веществе мозга за счет цитотоксического отека (рис. 2). На МР-артериограммах дополнительных сосудистых образований не выявлено. На спектрограммах отмечается незначительное увеличение концентрации миоинозитола и лактата в зонах поражения. Заключение: МР-признаки лейкоэнцефалопатии с повышенным содержанием лактата и вовлечением ствола мозга и спинного мозга (рис. 3). Таким образом, с помощью современных технических возможностей были получены совершенно новые данные, которые позволили установить диагноз. На фоне проведенного лечения (карнитин, милдрокард, пирацетам, эмоксипин, нейромидин, витамины группы В, тебантин, карбамазепин, физиотерапия, лечебная физкультура) пациент отметил уменьшение болевого синдрома, в неврологическом статусе динамики не отмечалось.
Таким образом, болезнь пациента Е. характеризуется следующими проявлениями:
• начало заболевания на 2-м десятилетии жизни;
• отягощенный наследственный анамнез;
• двустороннее поражение кортикоспинальных трактов, задних столбов, наличие полиневритического синдрома;
• медленно прогрессирующее течение заболевания;
• специфические изменения по данным МРТ и МР-спектроскопии го-
ловного и спинного мозга.
На основании жалоб, данных анамнеза, клинической картины, течения заболевания, данных обследований установлен клинический диагноз «Лейкоэнцефалопатия с повышенным лактатом и преимущественным поражением ствола головного мозга, мозжечка, спинного мозга с выраженным нижним смешанным парапарезом».
Молекулярно-генетическое исследование не проводилось в связи с отсутствием необходимых технологий, однако мы не исключаем возможность такого исследования в будущем.
Проводился дифференциальный диагноз с наследственной спастической параплегией, наследственной атаксией Фридрейха, сирингомиелией, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия развивается преимущественно у лиц старшего и пожилого возраста, чаще на фоне лимфопролиферативных заболеваний, состояний, сопровождающихся угнетением клеточного иммунитета (онкологические заболевания, коллагенозы, СПИД), ятрогенной иммуносупрессии. В клинической картине доминируют проявления диффузного или мультифокального поражения головного мозга в виде изменения поведения и нарушения высших мозговых функций. Постепенно нарастают расстройства речи, парезы, нарушения чувствительности и зрения, атаксия. Реже наблюдаются стволовые и мозжечковые расстройства. По мере увеличения распространенности поражения развиваются грубая деменция, слепота, тетрапарез, псевдобульбарный синдром, иногда выраженное угнетение сознания вплоть до комы. При компьютерной томографии и МРТ обнаруживают многочисленные очаги в белом веществе полушарий большого мозга и мозжечка, не накапливающие контраст.
Таким образом, использование новых технических возможностей (МРТ мощностью магнитного поля 3Т, МР-спектроскопии) способствовало обнаружению редкой формы заболевания.