Механизмы аутоиммунных болезней
В патогенез аутоиммунизации вовлечены иммунологические, генетические и вирусные факторы, взаимодействующие посредством сложных механизмов, которые пока плохо изучены.
1. Обходной путь толерантности Т-хелперов
Толерантность к аутоантигену часто связана с клональной делецией или анэргией специфических Т-лимфоцитов в присутствии полностью компетентных гаптен-специфических В-лимфоцитов. Однако толерантность может быть нарушена посредством одного из следующих механизмов: модификации молекулы или молекулярной мимикрии.
•Модификация молекулы. Если потенциально слабая аутоантигенная детерминанта (гаптен) связывается с новым носителем, то она может быть распознана нетолерантными Т-лимфоцитами как инородная. Кооперация видоизмененных гаптенов с гаптен-специфическими В-лимфоцитами приводит к образованию аутоантител.
•Молекулярная мимикрия. Некоторые инфекционные агенты перекрестно реагируют с тканями человека. Образованное в результате антитело может повреждать ткани, имеющие перекрестно-реагирующие детерминанты. Поэтому ревматические заболевания сердца иногда развиваются вслед за стрептококковой инфекцией, так как антитела к стрептококковому белку М перекрестно реагируют с М-протеином в сарколемме сердечной мышцы.
2. Поликлональная активация лимфоцитов
В тех случаях, когда толерантность поддерживается с помощью клональной анэргии, развивается поликлональная (антиген-неспецифическая) активация В-лимфоцитов. Лучше всего исследованы бактериальные липополисахариды (эндотоксины), которые могут индуцировать лимфоциты мышей in vitro к образованию антител против ДНК,
тимоцитов и эритроцитов.
3. Дисбаланс Т-хелперов и Т-супрессоров
Снижение функциональной активности Т-супрессоров способствует развитию аутоиммунитета и, наоборот, чрезмерная активность
Т-хелперов может вызвать повышение продукции аутоантител В-лимфоцитами.
Например, при системной красной волчанке наблюдается нарушение функционирования или уменьшение количества (иногда то и другое одновременно) Т-супрессоров. Активация Т-хелперов встречается у некоторых больных системной красной волчанкой.
4. Появление секвестрированного антигена
Любой аутоантиген, который полностью изолирован в процессе развития организма, рассматривается как инородный, если попадает в кровоток и на него развивается иммунный ответ. Сперматозоиды, основной белок миелина и кристаллин хрусталика относятся к таким антигенам. Например, при травме яичек происходит выброс спермы в ткани, вслед за которым появляются антитела к сперматозоидам. Этот механизм аутоиммунных реакций встречается лишь в особых случаях.
5. Генетические факторы иммунитета определяют
частоту и природу аутоиммунных заболеваний.
Во-первых, существует семейная предрасположенность к некоторым аутоиммунным заболеваниям человека, таким как системная красная волчанка,
аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунный тиреоидит.
Во-вторых, имеется связь некоторых аутоиммунных заболеваний с HLA, особенно молекул класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГС).
Молекулярный анализ молекул класса II ГКГС показал, что у большинства больных ревматоидным артритом имеется аллель HLA-DR4 или HLA-DR1 либо оба этих аллеля. Эти аллели имеют общий участок из четырех аминокислот, расположенный в промежутке DR-молекулы, связанном с антигеном. Таким образом, связь между ревматоидным артритом и некоторыми DR-молекулами может быть объяснена способностью этих DR-молекул связывать артритогенный антиген. Если соответствующий аллель ГКГС плохо представляет аутоантиген, то делеция соответствующего аутореактивного клона Т-лимфоцитов может и не наступить. У тех, кто унаследовал такие молекулы класса II ГКГС, повышен риск развития аутоиммунитета.
6. Микробные агенты в аутоиммунитете
Различные микробы, микоплазмы и вирусы могут быть вовлечены в развитие аутоиммунитета. Во-первых, вирусные антигены и аутоантигены могут связываться, образуя иммуногенные единицы. Во-вторых, некоторые вирусы, например, вирус Эпстайна—Барр, представляют собой неспецифические поликлональные В-лимфоцитарные митогены и могут вызывать образование аутоантител. В-третьих, вирусная инфекция может привести к снижению функции супрессорных Т-лимфоцитов. Вирусы и некоторые микробы, особенно бактерии, такие как стрептококки и клебсиеллы, могут обладать эпитопами, перекрестно реагирующими с аутоантигенами. Некоторые инфекционные агенты вызывают сильную активацию и пролиферацию CD4+Т-клеток. Цитокины, образованные в этих условиях, нарушают толерантность анэргических Т-лимфоцитов.
#медицина@medrussia
#здоровье@medrussia
#иммунология@medrussia
#патофизиология@medrussia
#medrussia