Раковые клетки: уничтожить «в зародыше»! Часть 2. #медицина #medicine
– Но вы занимаетесь созданием и собственно противораковых веществ. То есть, «меняете шапочку» и вместо того, чтобы защищать клетки, начинаете их убивать. Главная проблема, как известно, убить максимально селективно, то есть, – именно опухолевые клетки. Как вам удается решить ее
– Существует целый ряд сигнальных путей, которые клетка включает и использует, оказавшись в состоянии стресса. Стрессов бывает много, но основных – четыре, с которыми встречается практически любая клетка, и чтобы их пережить, ей нужно правильно на них ответить. Один я уже называл – это повреждение ДНК, вызванное химиотерапией, радиацией, либо другими факторами, создающими так называемый оксидативный стресс. В ответ на него клетка включает с одной стороны программу репарации, «починки» ДНК, а в некоторых случаях – программу самоубийства или апоптоза (организм «считает», что лучше избавиться от поврежденных клеток, чем плодить их потенциально опасное потомство). Всем этим «занимается» сигнальный путь, получивший название р53. Но у опухолевых клеток р53 почти всегда выключен, поскольку приобрести злокачественные мутации, не потеряв апоптоза, – трудно.
Также существует температурный стресс, ответом которому служит сигнальный путь, называемый «тепловым шоком», – когда клетка включает синтез большого числа специальных белков, которые не дают другим белкам терять правильную структуру, а клеткам, говоря образно, – превращаться в крутое яйцо. В опухолевых клетках этот сигнальный путь, как правило, постоянно активен, поскольку они все время производят массу «бракованного» белка и его выключение для такой клетки опасно.
Третья опасность – нехватка кислорода. В ответ на нее надо срочно перейти на другой метаболизм, вместо дыхания – на гликолиз, остановить деление, и чтобы не тратить лишнюю энергию, нужно включить факторы, вызывающие рост новых сосудов, доставляющих кислород. Этим занимается сигнальный путь, «руководимый» белком HIF1альфа. Он также постоянно включен в большинстве опухолей, которым вечно не хватает кислорода из-за того, что кровеносные сосуды, как правило, не поспевают за быстрорастущей опухолью.
Четвертый путь отвечает на появление внешнего врага – инфекционных агентов. Он связан с включением иммунитета, как врожденного, не требующего предварительного обучения, так и адаптивного, основанного на появлении иммунных клеток и антител, специально направленных против чужих антигенов. Здесь центральную роль играет белок НФ-каппаБ, который также постоянно активен в подавляющем большинстве опухолей, поскольку делает их устойчивыми, в частности, к тому же апоптозу.
Общим для всех этих сигнальных путей является то, что в обычных клетках в нормальных обстоятельствах они неактивны. При этом в опухолевых клетках, как я только что объяснил, они как правило испорчены, и либо выключены (как р53), либо постоянно включены (как три остальные) – для того чтобы увеличить шансы на выживание. «Прелесть» ситуации в том, что эти сигнальные пути – универсально испорчены практически в каждой опухоли. А значит, если мы найдем вещество, которое выключало бы эти три пути, и наоборот включало бы апоптоз, – то оно стало бы почти универсальным противораковым средством. Но до сих пор не было никакой возможности сделать это одновременно: одни лаборатории занимаются попытками регулировать один путь, другие – другой. Мы, основываясь на случайном наблюдении (как часто происходит в науке), обнаружили молекулы, названные Кураксинами, которые активируют «спящий» р53 в опухолевых клетках и одновременно блокируют работу трех других стрессовых сигнальных путей и таким образом, «бьют» по нескольким мишеням одновременно. Как установила профессор Катерина Гурова, работающая в нашем отделе, которая внесла важнейший вклад в разработку Кураксинов, причиной такой удивительной комбинации свойств этих веществ является их направленность против специфического хроматинового фактора, который необходим, чтобы разрешить включение генов в ответ на активацию всех этих сигнальных путей. Тем самым, одновременно выключается ответ на тепловой шок, на гипоксию и на воспаление и включается апоптоз. Это магическая комбинация свойств, которой не обладает ни один из известных до сих пор противораковых лекарств. Недавно я рассказаывал об этой работе в Российском онкологическом центре, и мы уже начали совместую работу по изучению Кураксинов.
– Когда же, наконец, рак превратится в обычное хроническое заболевание В чем будет прорыв – в новом, совершенном лекарстве Или его ждать с другой стороны
– Я не берусь делать конкретные прогнозы, но приведу аргументы, которые позволяют надеяться, что переворот в борьбе с этим классом заболеваний произойдет в реальном времени. Помните, когда в середине 80-х был открыт вирус вызывающий СПИД, это расценивали как смертельно опасную пандемию У этого вируса всего-навсего около десятка генов, но более 25 лет ушло на то, чтобы, наконец, появилось лекарство, которое по-настоящему начало снижать заболеваемость. 25 лет потребовалось, чтобы разобраться с вирусом, у которого всего 10 генов!
В раковой клетке около 35000 генов, что отражает несколько иную спепень сложности задачи. Но я привел пример со СПИДом не поэтому. Когда разрабатывались противовирусные лекарства, бьющие только по одной мишени, эффекта было мало, когда по двум – уже больше, а когда начали комбинировать, создавать коктейли, направленные против трех мишеней, – это и стало поворотным моментом в лечении, поскольку вирус перестал успевать создавать устойчивые мутанты. То же самое, скорее всего, произойдет и с раком, который, как и вирус, является «движущейся мишенью», поскольку все время мутирует. Сейчас создается большой набор лекарств, которые бьют по определенным индивидуальным мишеням, но по отдельности они не в состоянии полностью избавить от этой болезни. Можно продлить жизнь, болезнь отступит, но потом атакует с новой силой. Но если вы используете 2, 3 или 4 различных вещества, воздействующие на одну раковую клетку «с разных сторон», то у нее может не хватить «креативности» для создания нового вида защиты, – вы отнимаете у нее шанс изобрести обходной маневр в отведенное ей время. В этом смысле Кураксины имеют явное преимущество, поскольку «бьют» сразу по нескольким «ахиллесовым пятам» рака.
Но все-таки прорыв, о котором вы спрашиваете, придет с моей точки зрения, не отсюда. Главный подход к лечению рака – не в его лечении, а в том, чтобы не дать ему развиться.
– Вы говорите о профилактике
– Да, но не о расхожем значении этого слова, которое немедленно ассоциируется с правильным питанием, здоровым образом жизни и т.п. Речь идет об использовании наших фундаментальных знаний о механизмах возникновения рака для того, чтобы уничтожать клетки, ступившие на путь злокачественной трансформации, до того как они станут опасными. Мы, например, уже знаем, как создавать генетически модифицированных животных, у которых практически не развивается рак. В 2007 году выведены мыши, у которых был «отключен» ген, определяющий ответ на тепловой шок. Эти мыши нормально живут, размножаются, и чувствуют себя плохо лишь при высокой температуре. Зато у них не развивается рак! Мало того, если их скрещивать с мышами, у которых риск возникновения рака высок, то это свойство не проявляется в потомстве.
Ну и что же, – скажете вы, – теперь заниматься евгеникой, создавая генетически модифицированных людей без этого гена Нет, можно поступить иначе. Ведь рак в организме не возникает одномоментно – он является следствием комбинаторного эффекта множества последовательных мутаций или иных генетических изменений, возникающих и накапливающихся в течение десятилетий. Наши тела «напичканы» клетками, которые находятся на пути к раку, но подавляющее большинство из которых никогда не переродятся окончательно, потому что так и не доберут недостающую дополнительную мутацию.
Однако эти клетки можно выявить и убивать избирательно, поскольку они уже, как правило, приобретают зависимость от постоянной активности тех самых сигнальных путей ответа на стрессы, о которых я говорил раньше. А значит, их можно избирательно убивать, воздействуя фармакологическим ингибиторами теплового шока и других упоминавшихся путей. То есть, идея состоит не в том, чтобы мышь или человек постоянно жили без возможности ответов на стрессы, а том, чтобы время от времени (скажем, раз в пять лет) проводить профилактическое лечение и «выключать» такую возможность с помощью препаратов всего-навсего на несколько часов. Нормальным клеткам это не принесет вреда, а те, которые уже не могут жить без постоянно включенных сигнальных путей ответа на стрессы – погибнут. Хотя это уже не фантастика, поскольку делается в лабораториях на животных, но еще не вполне реальность, поскольку до переноса на человека нужны долгие годы дополонительной работы, особенно трудные потому, что профилактические средства надо испытывать, по определению, на здоровых людях, которых необходимо не только предохранить, но и не навредить.
– Как быстро подобная профилактика может стать повседневной, доступной каждому
– Дело в том, что профилактика рака искусственно замедляется особенностями экономики. Нельзя заставить фармацевтическую компанию вкладывать деньги в развитие подобного средства, поскольку она попросту разорится. Ведь, чтобы доказать, что профилактическое средство действительно, работает, потребуются десятки лет, и огромное количество доз самого препарата, гораздо больше, чем при обычных клинических испытаниях. Нужно дать лекарство тысячам здоровых людей, наблюдать за ними долгое время и доказать, что с ними ничего не случилось, что данная популяция болеет раком реже, чем другие, те, кто не подвергался профилактической терапии. (Кстати, одно из самых грандиозных клинических испытаний такого рода было проведено в 60-е годы в Америке, когда в воду стали добавлять фтор, и в результате исчез кариес).
Существующая реальность такова, что инвестор дает деньги, чтобы получить результат через два года, а не через десять. Пока что производить лекарства, которые действуют на уже развившуюся болезнь, гораздо выгоднее, чем ее предупреждать. Хотя профилактические средства, о которых я говорил, обещают спасти миллиарды людей, не дав им заболеть, трудности выхода на рынок отвращают мощности фармацевтической индустрии от профилактики. Средства на подобные испытания должно давать государство, крупные национальные и международные структуры. А наша миссия, академических ученых, – в том, чтобы донести понимание важности этого дела до тех, кто принимает решения. Я это так и понимаю и этим занимаюсь. #medica_mente
Источник: