Раковые клетки: уничтожить «в зародыше»! Часть 1. #медицина #medicine
Более 30 лет профессор Андрей Гудков занимается экспериментальной онкологией, из них последние 10 – разработками противораковых лекарств. Он начинал свою профессиональную деятельность в Российском онкологическом научном центре имени Блохина, а с начала 90-х – работает в США. Сейчас Андрей Гудков стал вице-президентом и руководителем отдела биологии клеточного стресса в Институте рака Roswell Park в Баффало. За последние два года имя его и его команды обошло практически все известные мировые научные и популярные издания – благодаря созданию принципиально нового средства защиты организма от радиации. Однако главная задача лаборатории гораздо более масштабная – создать средство, которое не позволило бы клеткам человеческого организма превращаться в раковые.
– Андрей Владимирович, вы и ваша группа занимаетесь не только фундаментальной биологией, изучением механизмов возникновения рака, но и непосредственно разрабатываете лекарства. А с недавнего времени даже пытаетесь обеспечить клинические испытания готового продукта. Как это удается, особенно в Америке
– Традиционно изучением механизмов злокачественной трансформации и развитием лекарств, «бьющим» по этим механизмам, занимаются разные группы людей, считающих себя принадлежащими к разным профессиям. Это значит, что сразу возникает проблема перевода с одного языка на другой – «фазовый переход», требующий много дополнительной энергии. Это усложняет и без того трудный и исключительно дорогой процесс развития лекарств. Некоторое время назад мне показалось, что путь от чисто фундаментальных исследований до создания готового продукта (лекарственного препарата) можно существенно сократить, если сами ученые будут участвовать в этом процессе от начала и до конца. И с тех пор я вместе со своими сотрудниками эту гипотезу проверяю, превратившись в «ученого-переводчика».
На основании чисто фундаментальных исследований можно создавать «пролекарства» –молекулы с желанным биологическим эффектом – и показать, что сама идея верна. Но дальше начинается «доведение» этих молекул – тяжелое занятие, поскольку «фундаментальными» грантами оно уже не поддерживается, а большие фармацевтические компании еще не принимают недозревший продукт. Получается, за этот промежуточный этап никто не хочет платить. Конечно, можно всю жизнь открывать фундаментальные принципы и ждать, что придет кто-то другой и будет развивать их дальше. Но мы захотели делать это сами. В 2003 году, когда я работал в Lerner Research Institute в Кливленде, мы именно с этой целью создали новую структуру – биотехнологическую компанию «Кливленд Байолабс», которая отпочковалась от Кливлендской клиники. Это с одной стороны организация, которая может доводить до практики то, что создано в лаборатории, а с другой – еще и способ не потерять замечательных сотрудников, в этой лаборатории выросших, позволяющий людям подняться по профессиональной карьерной лестнице, не бросая той темы, которой они занимались в академической науке. Это замечательная схема, которая пока в Америке реализуется нечасто.
За первые несколько лет существования CBLI мы провели через предклинические стадии несколько многообещающих препаратов и вплотную довели наши разработки до момента клинических испытаний на людях. А это уже качественно новый этап, где крайне полезно партнерство биотехнологической компании с «правильными» клиницистами. Кливлендская клиника, где мы в то время были – не оптимальное место для онкологических разработок. Я начал поиск потенциальных партнеров и вышел на Институт рака Roswell Park (Roswell Park –имя основателя этого самого первого в США ракового центра, созданного в 1898 году) и обнаружил там совершенно уникальные потенциальные возможности для нашей работы. В этом относительно небольшом институте (примерно 3 тысячи сотрудников против 35 тысяч в Кливлендской клинике) – удивительная атмосфера содружества клиницистов и ученых, постоянно взаимодействующих и говорящих на одном профессиональном языке!
Если бы мне кто-нибудь сказал тогда, что через несколько лет все мы (около 50 семей) туда переедем, я бы не поверил. Однако, притяжение оказалось взаимным, и дирекция института сделала практически невозможное, «подняв» достаточно средств для обеспечения перемещения и лаборатории, и компании из Огайо в северо-западный Нью Йорк. И вот мы уже 2 с половиной года в Баффало, где все пока складывается, как и ожидалось или даже лучше. Помимо прогресса компании, расширяется и исследовательская программа – за счет работы моей и 5 новых лабораторий, которые были созданы в руководимом мною Отделе биологии клеточного стресса.
– Как удалось убедить американских инвесторов в том, что русский менеджмент может нормально работать
– Это вы, вероятно, намекаете на весьма необычный состав и лаборатории и компании, где большинство – выходцы из России. Так вот, «приручить» инвесторов удалось далеко не сразу, но нам было бы очень трудно состояться, если бы мы не «заработали» достаточно много грантов от американского правительства – эти деньги обеспечили примерно половину нашего бюджета.
В Баффало мы приехали уже состоявшимися, о нас знали прежде всего по работам, кроме того, мы к тому моменту доказали, что создали конкурентоспособную организацию. Немаловажная деталь: штат Нью-йорк, где находится город Баффало и наш нынешний центр, имеет совершенно иную деловую культуру, чем Огайо: здесь доминирует армосфера готовности к риску, чем напоминает Калифорнию. Помимо собственно нашего центра в Баффало и его окрестностях есть достаточное количество научных и медицинских учреждений высокого уровня, что создает паутину профессиональных связей.
За эти два с половиной года мы полностью интегрировались в интеллектуальную жизнь института, я принял на работу пять новых профессоров, трое из которых – мои бывшие ученики, приглашенные из других университетов. В результате получился замечательный отдел. Кроме того, моя зона ответственности как вице президента по фундаментальной науке – поддерживать высокий уровень фундаментальных исследований и стимулировать создание совместных программ как между лабораториями, так и с внешними организациями, в том числе включающих и международное сотрудничество. Например, недавно мы подготовили межинститутский договор с российским онкоцентром. Такая система делает принципиально возможным дождаться плодов фундаментальных исследований уже в течение своей жизни – когда они не только влияют на то, что написано в учебниках, но и превращаются в лекарства.
– Известно, что уже две ваших разработки прошли первую стадию клинических испытаний. Первая – средство защиты от радиации, которое произвело настоящую сенсацию. В чем главная идея и как все это связано с раком
– Действительно, в апреле 2008 года мы опубликовали статью в Science, которая описывала новый принцип защиты от радиации. Имитируя опухолевые механизмы, мы научились у опухолевых клеток тому, как избегать включения программы самоубийства клеток (апоптоз). Затем мы нашли в природе источник веществ с нужными нам свойствами – это бактерии, которые живут в человеческом организме в течение миллионов лет и приспособились быть не только безвредными, но часто и полезными – как часть своей собственной программы выживания. Мы использовали антиапоптотические факторы бактерий, и на основе одного из них (флагеллин сальмонеллы) создали препарат, названный Протектан-502, который при введении животным – обезьянам и мышам – позволил достичь крайне высокого уровня радиационной защиты, причем как системы кроветворения, так и кишечника, двух самых радиочувствительных систем нашего организма.
Радиация повреждает ДНК, но точно таким же образом действуют и многие химиотерапевтические агенты, и отсюда логически вытекает область применения – одновременно с радио или химиотерапией (добавлю, что наши вещества действуют прицельно и защищают только нормальные клетки, а не клетки опухоли). Ожидается, что таким образом мы в значительной степени избавляем пациентов от токсичности лечения и одновременно сделаем его более эффективным, поскольку при такой защите можно давать более высоки дозы.
Но существует и другая задача, которая менее востребована практически, но воспринимается любым обществом как потенциально важная – защита от облучения, связаного с применением ядерного оружия или несчастных случаев типа чернобыльской аварии. На данный момент ни одна страна мира не располагает по-настоящему эффективным радиопротектором для защиты армии или населения. Оказалось, что средства на дальнейшие исследования и разработку радиационных антидотов для медицины можно получить быстрее, если идти через создание лекарств для защиты армии и населения от радиации.
Это нам очень сильно помогло. Ведь, как известно, главная причина медленного внедрения новых лекарств – в строгой зарегулированности процесса развития во всех его аспектах – и в контроле производства, чистоты, безопасности и т.п.. В случае если эффективность веществ нельзя доказать на людях напрямую (вы же не можете облучить человека смертельной дозой, чтобы доказать, что твое лекарство действует) FDA разработало специальные правила испытаний на животных и переноса их результатов на человека. Согласно этим правилам, сначала надо показать действие потенциального препарата на двух видах животных, причем, один из них – обезьяны. Затем надо доказать, что на человеке он тоже будет работать, то есть включать те же самые механизмы и с той же силой. Для этого необходимо детально понимать механизм его действия, характер изменений, вызываемых им в клетках, можно найти среди них те, что поддаются количественному измерению – биомаркеры, после чего вводить препарат людям безо всякой радиации и такие биомаркеры измерять (ну, и естественно, потенциальную токсичность).
Поэтому нам надо было провести длительные и довольно сложные фундаментальные исследования, а затем и испытания на животных, прежде всего обезьянах. Это очень дорого, стоило нам десятки миллионов долларов (несмотря на то, что эта часть работы преимущественно проводилась в Китае), половина из которых пришла из инвестиций, а другая половина – от американского правительства в виде грантов министерств обороны и здравоохранения. Эта работа дала хорошие результаты: оказалось, что препарат работает, даже если его вводить через 48 часов (!) после облучения. Недавно мы закончили первую фазу клинических испытаний на добровольцах, и их результаты готовим к публикации.
– А возможны ли ситуации, когда массовая гибель клеток вызывается похожим на воздействие радиации механизмом
– Возможны. Мы провели дополнительные исследования, и выяснилось, что похожая смерть происходит при ишемических состояниях, когда определенный участок ткани получает недостаточно кислорода, например, обескровлен. Простой пример: если жгут, наложенный, чтобы предотвратить кровопотерю, не снимают слишком долго, то порой приходится ампутировать конечность. Мы воспроизвели эти обстоятельства на животных, попробовали вводить Протектан-502, и оказалось, что он обладает мощным противоишемическим действием. Со временем можно надеяться, что он будет доступен в обычном травмпункте. Это пример «побочного» медицинского применения этого препарата, главной целью применения которого остается рак.
Следующий наш продукт, свойства которого мы изучаем вместе с Институтом микробиологии имени Гамалеи в Москве, всего на несколько шагов отстает от первого и называется «Протектан-612». При его создании мы снова использовали бактерии, но на этот раз – липопептид микоплазмы. Микоплазма – мельчайшая из бактерий с самым маленьким геномом, – вызывает как правило бессимптомные мягко протекающие инфекции. А мягкий, малоопасный паразит – это самый умный паразит, нашедший способы стать невидимым для организма. Минимальный вред с максимальной пользой – это именно то, что нам нужно для создания лекарств. Оказалось, что введение его в кровь мышам или обезьянам вызывает мощную пролиферацию стволовых клеток костного мозга и их мобилизацию в периферическую кровь. Это позволяет надеяться, что с помощью Протектана-612 можно подготовить идеального донора. Введя однократно вещество в организм, через 2-4 суток можно получить из очень небольшого объема периферической крови стволовых клеток достаточно, чтобы спасти обреченного человека с погибшим кроветворением.
Сейчас процедура подготовки донора костного мозга занимает много часов, она небезопасна и при этом не всегда удается получить достаточное количество стволовых клеток. Как правило, донорам вводят специальное вещество, природный человеческий фактор роста гранулоцитов, ГКСФ, также известный под именем Ньюпоген (годовой объем продаж этого лекарства уже в течение многих лет держится на уровне несколих миллиардов долларов). Вводят его в течение четырех дней подряд, после этого его кровь при помощи специального оборудования замыкают на внешний контур для отбора клеток, обогащенных стволовыми. Мы надеемся, что развитие нашего препарата позволит вообще избежать этой процедуры, поскольку он сможет обеспечить количество стволовых клеток, достаточное для того, чтобы их получать из небольшого объема донорской крови. #medica_mente
Источник: