Стресс, глюкокортикоиды и нейроны гиппокампа.
Длительный физиологический стресс у приматов и грызунов вызывает патологические изменения в различных органах, в том числе и повреждение нейронов в гиппокампе. Кратковременный стресс, вызванный ограничением свободы у крыс, психологический стресс или введение кортикостерона вызывают атрофию нейронов гиппокампа в зоне СА3, которая получает сильные сигналы от системы мшистых волокон зубчатой извилины. Мшистые волокна также ответственны за повреждения зоны СА3, вызываемые каиновой кислотой и эпилептической активностью, что явно указывает на важность возбуждающих аминокислот.
Действительно, вызванная стрессом атрофия нейронов предотвращается блокаторами NMDA рецепторов и противоэпилептическим препаратом фенитоином. А повышенный уровень глюкокортикоидов во время гипоксического повреждения и воздействие каиновой кислотой на мозг усиливают вызываемый стрессом некроз, особенно в гиппокампе. Адреналэктомия уменьшает подобное повреждение и тормозит потерю нейронов с возрастом. Таким образом, повреждение вызывается стероидами надпочечников совместно с возбуждением нейронов. Было высказано предположение, что действие стероидов направлено на ограничение способности мозга поглощать питательные вещества, чтобы поддержать синтез АТФ в организме. Тем не менее, влияние многократно повторяющегося стресса на гиппокамп является обратимым, если стресс у крыс длится не более 3-х недель. Поэтому данное явление лучше называть "адаптивной пластичностью", так как другие области мозга, такие как миндалевидное тело, отвечают на повторный стресс усилением роста.
Концепция аллостатической нагрузки подразумевает, что в эффектах стероидов существует парадокс: в краткосрочной перспективе они осуществляют защиту, но в долгосрочной - могут нанести ущерб , если аллостатическая, то есть способствующая адаптации реакция оказалась неэффективной. Поэтому «хороший стресс» является эффективной стратегией аллостатического ответа, в то время как «плохой стресс» ("stressedout"), включает в себя постоянные или иным образом неэффективно работающие реакции адаптации.
Стрессовые события в начале жизни, такие как плохое обращение или игнорирование, могут иметь долговременное влияние на стрессовые реакции и вести к повышенным уровням аллостатической нагрузки на протяжении жизни. Гиперактивность системы стрессовых гормонов может быть связана с пренатальным стрессом или плохой материнской заботой, и такая гиперактивность способствует ускоренному старению тела и мозга.
Различия в стрессоустойчивости нейронов гиппокампа у самцов и самок.
За работу, которая привела к открытию глюкокортикоидов, выяснению их структуры и биологических эффектов, Hench, Kendall и Reichstein в 1950 году были награждены нобелевской премией по медицине. Ключевым событием, приведшим к открытию глюкокортикоидов и их противовоспалительных эффектов, было наблюдение частых случаев ремиссии ревматоидного артрита у женщин в период беременности. После того, как был обнаружен эндогенный фактор, вызывающий эту ремиссию - кортизол или гидрокортизон, исследования показали существенный подъем уровня глюкокортикоидов в плазме крови во время беременности. После некоторых размышлений адаптивное увеличение уровня глюкокортикоидов при беременности стало очевидным.
В норме во время беременности, колебания уровня гормонов вызывают множество физиологических изменений для поддержки здорового развития плода. Ряд таких изменений согласуются с известными эффектами повышения уровня глюкокортикоидов, включая изменения в иммунной системе, сердечнососудистой системе, водном балансе и энергетическом метаболизме. Однако, хронически высокие уровни глюкокортикоидов могут оказать существенное влияние на функционирование нервной системы как в позитивном, так и в негативном аспекте. Некоторые из этих эффектов обратимы в течение нескольких недель, но более длительное воздействие может привести к необратимым изменениям.
Эффекты, связанные с влиянием хронического стресса на организм, представляют значительный интерес, поскольку существует большой спектр расстройств, связанных со стрессом и хроническим повышенным уровнем глюкокортикоидов: от умеренных когнитивных нарушений в процессе старения и посттравматического стрессового расстройства до синдрома Кушинга и депрессии. Кроме того, стресс от жизненных событий и социально-экономического статуса или же долгосрочного клинического лечения при хронических воспалительных состояниях может иметь серьезные патологические последствия.
Одно из наиболее хорошо описанных патологических изменений в нервной системе - атрофия нейронов области СА3 гиппокампа самцов мышей и крыс. Гиппокамп принимает участие в контроле гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового ответа на стресс и является важной мишенью для глюкокортикоидов в нервной системе. Нейроны гиппокампа важны для адаптивного поведения и для определенны6